胜肽是当今广泛被应用的美容成分之一，其物质种类和功效多种多样。本文针对应用较多、分属不同作用机理的乙酰基六肽、棕榈酰五肽和铜三肽-1进行了专利技术的简单分析和介绍，以期为胜肽的研究、应用和改进提供参考。
关键词：胜肽；抗皱；乙酰基六肽；棕榈酰五肽；铜肽，专利
随着我国人口老龄化和公众追求美丽意识的增强，延缓皮肤衰老，拥有年轻、姣好的面容已成为当今社会普遍追求的潮流和美容医学领域研究的热点之一。本文介绍了皮肤衰老与皱纹出现的内部改变机制，并围绕专利技术中抗皱活性肽的功效、研发及其应用展开分析，为抗皱美容产品的开发及研究提供借鉴。
Part 1
皮肤衰老与面部皱纹
皮肤衰老本属于一种正常的生理现象，但许多外源性因素如日光照射、环境污染以及不良的生活习惯、营养不良等均会加速皮肤的衰老，尤其突显在人体皮肤暴露最多的部位——面部，皱纹的多少和深浅标志着皮肤衰老的程度。
面部相关的皱纹主要有两大类：第一类为动力性皱纹，是由于面部表情肌的运动使皮肤呈现出各种皱纹，如常见的抬头纹、眉间纹、鱼尾纹、鼻唇沟纹等[1]。第二类为重力性皱纹，多在40岁以后逐渐产生，主要是在重力作用下皮肤松弛下垂所致[1]。
从内部结构来看，面部皱纹的出现主要是由于皮肤中的胶原蛋白和弹性纤维明显缩短、断裂和减少而导致。胶原蛋白主要存在于皮肤的真皮层，占皮肤组成成分的70%。真皮层主要包含I型和III型胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖，在自然老化过程中，真皮层胶原含量逐年降低，分析原因可能是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)表达上升同时伴随胶原合成减少的结果。年龄的增长和紫外线照射，都会导致MMPs增加，引起过多细胞外基质降解，导致皮肤胶原和弹性纤维的损伤，从而引起皱纹[2]。
Part 2
胜肽及其抗皱机理
胜肽(peptides)，又称多肽，是蛋白质的组成片段，是由具有一定序列的氨基酸通过酰胺键相连而成。由两个氨基酸组成的多肽称为二肽；由三个氨基酸组成的多肽称为三肽；以此类推。在化妆品中应用的胜肽多为二肽至十肽之间的小分子肽，如此与较大分子量的其他美容原料如水解蛋白、蛋白、蛋白酶等相区分。属于小分子肽类的胜肽分子量小、透皮吸收率高且其生物降解后为氨基酸、无副作用[3]，是目前公认的抗皱成分中种类最多、最安全的一种。
针对皮肤皱纹形成的不同机理，胜肽类产品能够从多角度、多靶点地全面抗皱美容。根据其作用原理和功能，胜肽主要可分为以下几类[4]：
(1)神经递质抑制类多肽：该类多肽的作用机理与肉毒杆菌毒素类似，能够阻断神经肌肉连接处的乙酰胆碱和/或儿茶酚胺的释放，从而阻断神经传递肌肉收缩的讯息，使脸部肌肉放松，达到减轻细纹的目的。适用于表情肌集中的部位，如眼角、额头等[5]。这类多肽的代表性成分主要有：乙酰基六肽-8/3/1、乙酰基八肽-3（SNAP-8）、类蛇毒肽、五肽-3等。
(2)信号肽：顾名思义，该类胜肽作为信使促使成纤维细胞合成胶原，通过调节胶原的动态平衡来增加皮肤胶原的合成，使皮肤紧致有弹性，平抚皱纹。该类多肽主要包括棕榈酰五肽-4/3、棕榈酰三肽-5/1、棕榈酰六肽-12等。
(3)承载类肽：该类多肽能够促使细胞更新，促进皮肤再生。其中代表性的为铜肽，最初用于伤口的护理，促进皮肤愈合。后续发现该类肽能够通过恢复皮肤修复能力、减少皮肤受损、促进胶原蛋白形成等途径实现皮肤美容的效果。
(4)酶抑制类肽：该类胜肽通过抑制基质溶解蛋白酶来减少皱纹的产生。基质溶解蛋白酶的增加会导致皱纹的产生，而酶抑制肽能够抑制基质溶解蛋白酶进而达到防止皱纹形成的目的。如三氟乙酰三肽-2等。
此外，还有些胜肽具有抗氧化、消除自由基的功效，包括熟知的谷胱甘肽和肌肽等。
图1 2005 － 2024年全球胜肽抗皱专利的申请量变化趋势
Part 3
以胜肽为抗皱主要成分的专利概况
在INCOPAT专利数据库中以胜肽、抗皱两方面关键词结合化妆品领域分类号搜索整理，至2024年12月31日提交的专利申请共6216条，经简单同族合并后得到3308份专利族。以此检索结果为基础从以下四个角度进行简要分析，具体如下：
3.1全球专利技术申请趋势分析
由图1可看出，2015年之前每年的专利申请量相对比较稳定，2015 － 2019年逐年增加，至2019年达到最高申请量300件，2020年与2021年因为新冠疫情申请量有较小回落。近两年，我国鼓励高质量发明专利申请、消除低质量申请泡沫，2023年与2024年两年的申请量也持续降低。
3.2 专利申请的国家/地区分布分析
图2列举了专利申请量最多的前10个国家或地区，我国的专利申请量遥遥领先，首先反映了国人对专利保护的普遍认识，也可以看出我国研发者对胜肽在抗皱美容等作用中的重视度，这与庞大的中国市场需求量也相互契合。图2同时也反映出发达国家或地区对胜肽抗皱美容研究和开发的关注度。
图2 专利申请的国家/地区地域排名
3.3 专利申请人分析
在图3列举的前10名申请人中，六个属于国外知名品牌公司，前五名分别为宝洁公司、欧莱雅公司、SEDERMA公司、Lipotec公司和深圳市维琪科技股份有限公司。宝洁公司的玉兰油Olay红瓶系列、欧莱雅的小蜜罐面霜都是以胜肽为活性成分。SEDERMA公司致力于开发和生产用于个人护理和化妆品的活性成分，主要为其他化妆品公司提供原料成分，旗下的Matrixy®系列产品就是以五肽类为主要活性成分。位列第四的Lipotec公司是以胜肽为代表性成分——乙酰基六肽的最早研发者和原料供给商。位列第五的深圳市维琪科技股份有限公司与SEDERMA公司、Lipotec公司相似，公司业务主要为研发新的活性成分并向化妆品制造商提供原料成分，其研发产品主要与活性多肽相关。
图3 申请人排名
3.4 专利技术内容分析
由于一份专利申请可以涉及多个研究方面，如组合物的配制、用途、主要成分的结构改造等，因此，发明内容分类的专利申请相互重叠，其申请量总值大于实际申请量。但通过图4的发明内容分析可看出研究的方向和改进内容，也可为今后的研究提供思路和指引，如改进制剂或活性成分的结构进而扩大多肽类成分的功效和使用环境，不仅用在化妆品上，也可应用于药物、食品等。
Part 4
胜肽类代表性成分及其专利技术
以抗皱为目的的护肤产品中，应用最多的主要是神经递质抑制类多肽、信号肽及承载类肽。以下即对这三类胜肽中的代表性组分及相关专利技术进行介绍。
4.1 乙酰基六肽
乙酰基六肽是神经递质抑制类多肽，代表成分为乙酰基六肽-3/-8。一般认为乙酰基六肽-3与-8为同种物质，其商品名均为阿基瑞林(Argireline)，分子结构简式：Ac-GluGlu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2，是由Lipotec公司最早研制开发的。Lipotec公司也是多家国际化妆品公司乙酰基六胜肽的原料供应商。它首先发现了乙酰基六胜肽在抗皱中的作用，并提交了国际专利申请WO0064932A1[6]，该专利要求保护乙酰六胜肽及其作为化妆品活性成分的应用，文中采用固相化学肽合成的常规方法制备阿基瑞林，后来该方法一直沿用。阿基瑞林的美容效果包括治疗和消除人的面部皱纹和/或不对称。该专利指出源自蛋白SNAP-25的氨基末端(N-末端结构域)的3至30个氨基酸的较小氨基酸序列具有抑制神经元胞吐的作用，并通过实验证明了乙酰基六肽在1mM的浓度下阻断透化的嗜铬细胞中儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)的释放约20%。该专利已在多国被授权。
在进一步关于乙酰基六肽-3/-8的研究中，热点主要集中在结构改造和与其他活性成分配伍方面。如调整结构以发现新的乙酰基六肽，在国际专利申请WO2008049945A1[7]中记载了在该类多肽的分子中连接聚乙二醇进行不可逆化学结构修饰，能够更有效地延长抑制神经元胞吐的作用。此外，WO2011047868A2[8]、WO2010118880A1[9]、WO2011009626A1[10]、WO2013153191A1[11]、CN114917139A[12]，WO2019166347A1[13]等都进行了氨基酸成分和个数的调整，进而获得与乙酰基六肽-3/-8功效相似的衍生物。Lipotrue公司也研发出更高效的Munapsys(乙酰基六肽-1)，其氨基酸序列为Ac-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2，据称该乙酰基六肽的功效是阿基瑞林的5倍。
在复合配伍研究中，除了常规的叠加组合外，EP1419764A1[14]公布了将乙酰基六肽类与钙离子通道抑制剂联用，可增强抑制细纹生成的效果。EP1892247A1[15]和WO2011154126A2[16]选择将乙酰基六肽类物质与脑啡肽衍生肽联合，其中脑啡肽衍生肽通过激活引起超极化作用的神经元中的K+电流而起作用，该超极化作用导致Ca2+依赖性神经元胞吐作用的减弱，两种成分的作用机理互补会在减少皱纹作用中提供增强、持久的效力。
4.2棕榈酰五肽
棕榈酰五肽属于信号肽，代表性成分棕榈酰五肽-4 (Palmitoyl pentapeptide-4，2006年之前称为棕榈酰五肽-3，也称基肽)，商品名matrixyl，分子结构简式：pallys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH。在Lipotec公司申请乙酰基六肽-3/8国际专利的同年，法国SEDERMA公司也提交了要求保护Palmitoyl pentapeptide-3及其美容护肤应用的国际申请WO0015188A1[17]。虽然Lys-Thr-Thr-Lys-Ser五肽序列在更早时间就已经被发现，且促进胶原生成的功效也已被文献公开[18]，但SEDERMA公司提交的专利中首次记载了棕榈酰基结构修饰，并指出棕榈酰五肽-3能够促进皮肤细胞基质中的胶原合成，具有抗皱功效。所述肽能够通过常规化学合成(在异相或均相中)或通过酶促反应从组成氨基酸或其衍生物获得。这些小尺寸肽能够以有利的成本进行工业合成。其次，肽也可以通过发酵通过基因工程修饰或未修饰的细菌菌株来获得，以产生所寻求的序列或其各种片段。还可以通过提取动物或植物来源的蛋白质，优选植物来源的蛋白质来获得，所述蛋白质在其结构内含有这些序列，然后进行酶促或非酶促水解，释放平均大小为300至2000道尔顿的所讨论的肽片段。
图4 专利发明内容的分析
在后续与棕榈酰五肽类成分相关的研究中，成分的复配和应用拓展比较集中，如JP2006176431A[19]研究了将信号肽类与豆科葛根属植物Pueralia Millifica的根块的粉末联合用于减少皮肤皱纹、松弛、改善纹理等。KR102281606B1[20]将信号肽类与四肽-21、六肽-11、肌肽和知母根提取物联合使用。KR20180005919A[21]则将十几种胜肽组合制成一种纯肽类的脂质体。US2007031367A1[22]将信号肽与辣椒素等刺激皮肤中局部循环的化合物联合以减少人颈部下垂或皱纹。KR20010094550A[23]将棕榈酰五肽与同样具有改善细纹和增强皮肤弹性效果的熊果酸联用，而且将其制成囊泡体。
在应用拓展方面，WO2021168696A1[24]将信号肽类应用于维护牙龈健康的口腔护理组合物，用于增加皮肤中胶原蛋白以期逆转年龄相关的牙龈退缩。WO2011003695A1[25]则将信号肽类与聚羧酸联合用于修复受损毛发，增强毛发质量。
4.3 铜肽
铜肽(GHK copper peptide)属于承载类多肽，代表成分铜三肽-1。胜肽的抗皱研究和应用始于铜肽。铜离子是人体所需的微量元素，能够降低自由基损害，抑制炎症反应，然而游离的铜离子很难穿过皮肤角质层被皮肤吸收，而铜三肽-1是一种优良的双功能载体肽，在医学领域长期被用于皮肤抗炎和伤口愈合。PROCYTE公司最早对GHL-Cu 进行结构改造，要求保护一系列GHL-Cu衍生物，同时也申请了GHL-Cu及其衍生物在消退皮肤松弛和平滑皱纹中的美容应用，WO8808695A1[26]中记载了GHL-Cu或GHL-Cu 衍生物组合物通过维持皮肤中的巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞等细胞有效的化学诱导物起到改善皮肤健康的作用，还能诱导新的毛细血管生长到缺乏足够血流的老年皮肤中、具有超氧化物歧化酶样活性并通过抗氧自由基起到抗炎作用、刺激成纤维细胞生成胶原蛋白等。
后续研究大多围绕铜肽的配伍展开，如：WO03030860A1[27]选择铜肽与视黄醇或其衍生物联用，并指出当视黄醇或视黄醇衍生物存在时，发现肽铜复合物在减少光损伤、细纹和皱纹的外观、色素沉着过度、老年斑等方面的有效性被增强。US2004198639A1[28]指出铜肽与非甲醛供体防腐剂的组合物能够表现出肽铜复合物的化学稳定性，以及对微生物生长的抗性和/或毒性。
WO2004014413A1[29]选择将铜肽与植物提取物如黄酮、类黄酮、类黄酮衍生物、多酚等组合，以获得抗氧化、防脱发等功效。US2004138103A1[30]将铜肽与金属蛋白酶抑制剂组合，用于治疗关节炎和其他炎性病症，增强伤口和骨愈合，治疗皮肤的美容缺陷或刺激毛发生长。CN104203230A[31]将铜胜肽与抗坏血酸、脂质和肽组分联用，铜胜肽和抗坏血酸组分的组合可预防或降低抗坏血酸组分的不稳定。
Part 5
展望
胜肽的抗皱功效已被人们广泛认识，随着胜肽类原料的研究深入，其在化妆品的应用也会越来越多地受到研发人员的关注。基于上述的分析，未来胜肽的研究热点可能围绕以下几点展开。
首先，胜肽类原料的开发。目前，我国针对原料的合成、功效分析以及制剂改善的研究报道较少，而胜肽类原料的抗衰机理多样。未来，针对原料类的基础结构研究势必成为胜肽类功效成分的突破口。
其次，对于胜肽类原料在化妆品中的复配应用研究。现有报道大多是将胜肽与其他活性成分简单叠加，缺乏科学的配伍依据，其目的性和针对性不够准确和具体。因此，对于胜肽与其他活性成分的协同增效以及制剂的稳定性能研究也是抗皱产品的研发方向。
作者介绍
左 丽：供职于国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心
齐悦如：供职于国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心
马业萍：供职于国家知识产权局专利局
杨 倩：供职于国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心
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